مندلسون از سنین جوانی بازیگری را آغاز کرد و در چندین سریال تلویزیونی استرالیایی در دهه 1980 ظاهر شد. او در دهه 1990 به بازی در فیلم های سینمایی پرداخت و به تدریج به عنوان یک بازیگر شخصیت پردازی شده شناخته شد.
مندلسون در تعدادی از فیلم های موفق هالیوودی از جمله "استار وارز: روگ وان" (2016)، "بلید رانر 2049" (2017) و "کاپیتان مارвел" (2019) بازی کرده است. او همچنین نقش های برجسته ای در فیلم های مستقل مانند "قتل مقدس گوزن" (2017) و "سرزمین بی قانون" (2017) داشته است.
