لوئیس ماندیلور، با نام کامل لوئیس تئودور ماندیلاریدیس (Louis Theodore Mandylaridis)، در زادهٔ ۱۳ سپتامبر ۱۹۶۶ (برابر با ۲۳ شهریور ۱۳۴۵) در شهر ملبورن، ایالت ویکتوریا، استرالیا به دنیا آمد. او فرزند یک خانواده یونانی الاصل است و برادر کوچکتر هنرپیشه سرشناس، کاستاس ماندیلور میباشد.
پیش از ورود به دنیای بازیگری، او در نوجوانی و جوانی به ورزشهای رزمی و بوکس روی آورد و حتی به عنوان بوکسور حرفهای در رده سنگینوزن فعالیت میکرد که این سابقه ورزشی بعدها در انتخاب نقشهای اکشن و فیزیکی به کمک او آمد. ماندیلور در دهه ۱۹۹۰ و برای پیگیری حرفه بازیگری به ایالات متحده آمریکا مهاجرت کرد.
او اولین بار در سال ۱۹۹۳ و با ایفای نقش مهمان در فیلم مشهور «رستگاری در شائولین» (The Shaolin Temple) جلوی دوربین رفت. با این حال، نقطه عطف و شناسنامه سینمایی او، ایفای نقش "کاستلو" در فیلم پرفروش و کالت «پنجره مخفی» (Secret Window) در سال ۲۰۰۴ به کارگردانی دیوید کپ و با بازی جانی دپ بود که نقش یک مرد خشن و مرموز را با قدرت به تصویر کشید.
از دیگر نقشآفرینیهای برجسته او میتوان به شخصیت "مارک هافمن" در فرنچایز بسیار محبوب «ارّه» (Saw) اشاره کرد که برای اولین بار در «ارّه ۴» (2007) ظاهر شد و به یکی از شخصیتهای اصلی و کلیدی این سری فیلمها تبدیل گردید. ماندیلور در ادامه در فیلمهای ارّه ۵، ارّه ۶، ارّه سهبعدی (ارّه ۷) و «اسپیرال: از ارّه جدید» (2021) نیز این نقش را تکرار کرد.
در سالهای اخیر، او به چهرهای شناختهشده در سینمای اکشن مستقل بدل شده و در فیلمهای پرفروشی مانند «مبارز» (The Bouncer) در کنار ژان-کلود ون دام و به ویژه در فرنچایز اکشن «مستعصم» (The Unbearable Weight of Massive Talent) در نقش "جان" ایفای نقش کرده است. لوئیس ماندیلور با بازی در بیش از ۱۰۰ فیلم و مجموعه تلویزیونی، هنوز به طور فعال در صنعت سینما فعالیت دارد و عمدتاً در ژانرهای اکشن، درام و مهیج ظاهر میشود.