جنیفر جیسون لی از کودکی وارد دنیای هنر شد و اولین نقش سینمایی خود را در ۱۳ سالگی در فیلم "Death of a Stranger" (۱۹۷۶) ایفا کرد. او با بازی در فیلم "Fast Times at Ridgemont High" (۱۹۸۲) به شهرت رسید و در ادامه، با نقش آفرینیهای درخشان در فیلمهایی مانند "The Hitcher" (۱۹۸۶)، "Miami Blues" (۱۹۹۰)، "Single White Female" (۱۹۹۲) و "Dolores Claiborne" (۱۹۹۵) به یکی از بازیگران مطرح هالیوود تبدیل شد.
در سال ۲۰۱۵، او برای بازی در فیلم "The Hateful Eight" ساختهٔ کوئنتین تارانتینو نامزد جایزهٔ اسکار و گلدن گلوب شد. جنیفر جیسون لی همچنین در سریال "Atypical" (۲۰۱۷–۲۰۲۱) در نقش الزا گاردنر ظاهر شد و تحسین منتقدان را برانگیخت.
او علاوه بر بازیگری، در نویسندگی و کارگردانی نیز فعالیت داشته و در سال ۲۰۲۳، فیلم "Catherine Called Birdy" را کارگردانی کرد.
